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目前我国常用口服降血糖药的临床评价
时间:2019/1/4 9:22:19 浏览次数:573
目前我国常用口服降血糖药的临床评价

作者姓名:陆菊明 作者单位:100853北京,解放军总医院内分泌科

降血糖药的机制主要基于2型糖尿病(T2DM)的两个主要病理生理改变,即胰岛素分泌受损和胰岛素抵抗,同时可能存在胰高糖素分泌异常。根据作用机制的不同,口服降糖药主要分为以促进胰岛素分泌为主的药物[如磺脲类、格列奈类和二肽激肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂]以及不促进胰岛素分泌的其他类降血糖药[如双胍类、噻唑烷二酮类药(TZDs)、α糖苷酶抑制剂和钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂]。目前在我国使用最多的3种药物为二甲双胍、磺脲类和α糖苷酶抑制剂。降血糖药可以防治糖尿病的微血管并发症,但是,对防治大血管病变是否有益目前尚未明确。以下对我国常用的几种口服降糖药进行评价。

一、二甲双胍

二甲双胍是最早上市的口服降糖药之一,可以说它是上天赐予人类的珍贵礼物。随着基础和临床研究的不断深入,二甲双胍在安全性、有效性以及效益-费用比合理性等多方面呈现出优势。因此全球包括中国糖尿病指南都把二甲双胍作为T2DM初治时唯一的首选用药和药物联合中的基本用药,已充分认可其在糖尿病治疗中的地位[1-2]

二甲双胍的主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。对临床试验的系统评价显示,二甲双胍可以使糖化血红蛋白(HbA1c)下降1.0%~1.5%,并可减轻体重。二甲双胍在体重正常、超重和肥胖的糖尿病患者中疗效相同。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)第一次证明了二甲双胍还可减少肥胖的T2DM患者心血管事件和死亡[3]。其后续研究证明早期使用二甲双胍能降低T2DM大血管病变的发生率,有远期效应[4]。在我国伴冠心病的T2DM患者中开展的临床随机对照试验(RCT)结果显示,二甲双胍与主要心血管事件的显著下降相关。二甲双胍最常见的副作用是胃肠道反应,主要是腹泻与恶心,通常是轻微、短暂的,具有自限性。在美国进行的剂量-效应研究证实显示:二甲双胍剂量达2000mg/d时,其降低HbA1c与空腹血糖的能力达到最大,而胃肠道副作用并没有剂量依赖性[5]

从小剂量开始并逐渐加量是减少其不良反应的有效方法。二甲双胍与乳酸性酸中毒发生风险间的关系尚不确定。二甲双胍禁用于肾功能不全(血肌酐水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4 mg/dl或预估肾小球滤过率eGFR<45ml/min)、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。在造影检查使用碘化造影剂时,应暂时停用二甲双胍。

遗憾的是在以二甲双胍为主要试验药物的临床研究中入选病例较少,UKPDS只入选了 342例肥胖的T2DM患者,没有观察到微血管并发症的明显减少[3]。然而从另一角度讲,虽然UKPDS入选病例不多,却观察到了心血管事件和死亡明显减少,也说明二甲双胍有很强的心血管保护作用。其他试验中常常把二甲双胍作为对照药,但在比较临床终点事件的发生率时二甲双胍几乎总是具有优势。糖尿病终点进展试验(A Diabetes Outcome Progression Trial,ADOPT)比较了罗格列酮、二甲双胍和格列本脲在新诊断T2DM长期治疗中的有效性和安全性,显示罗格列酮的长期降糖作用较好,二甲双胍仅次于罗格列酮,优于格列本脲[6]。但罗格列酮有体重增加、水钠潴留和骨折增加的副作用,而二甲双胍的长期安全性很好。

二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病发生的药物。解放军总医院在糖耐量受损(IGT)人群中应用二甲双胍能明显减少糖尿病的发生率[7-8]。糖尿病预防计划(DPP)是迄今为止最大规模的糖尿病前期干预研究,与安慰剂组双盲对照结果显示,二甲双胍治疗能减少31%的新发糖尿病风险[9]。目前正在进行的药物有效性的比较研究,观察二甲双胍作为基础治疗药物再加其他降糖药物的有效性,以及由英国Rury Holman教授主导的在高HbA1c患者中开展的二甲双胍对比研究,将对二甲双胍的应用提供更多证据。

二、磺脲类

磺脲类药物是最早上市的口服降糖药。属于经典的胰岛素促泌剂,主要药理作用是与胰岛细胞的磺脲类受体结合,刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,增加体内的胰岛素水平而降低血糖。目前在我国上市的磺脲类药物主要为格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲。临床研究显示,磺脲类药物可使HbA1c降低1.0%~1.5%,是目前国内外学术组织制定的糖尿病诊治指南中推荐的控制T2DM患者高血糖的主要用药[1-2]磺脲类药物降糖作用起效快,在6个月左右能达到最大降糖效果。1998年UKPDS结果显示[10],磺脲类药物(格列本脲、氯磺本脲以及格列吡嗪)的使用与糖尿病微血管病变的风险下降相关。以格列齐特缓释片作为强化治疗组的主要用药的达美康缓释片与百普乐对照评估研究(ADVANCE)[11]及后续的 ADVANCE-ON研究[12]显示强化治疗组的微血管病变显著降低,延缓糖尿病肾病的进展,糖尿病肾病进入终末期肾功能衰竭和血肌酐倍增的危险度明显低于对照组。ADVANCE研究中入选的中国T2DM患者占1/3,达3000多例,应该说是中国参与国际大型临床试验人数最多的研究。

磺脲类药物使用不当可导致低血糖,特别是在老年和肝、肾功能不全患者,其中格列本脲具有长效和与受体结合牢固的作用,导致低血糖发生率较高,且更严重,其他磺脲类药物较少引起低血糖。磺脲类药物还可导致体重增加。有肾功能轻度不全的患者,宜选择格列喹酮。患者依从性差时,建议每天只需服用1次的磺脲类药物。由于新型降糖药物的问世,如 DPP-4抑制剂,磺脲类药物的治疗地位受到挑战。

三、格列奈类药物

格列奈类药物为非磺脲类胰岛素促泌剂,能快速促进胰岛素分泌而降低餐后血糖,可将 HbA1c降低0.5%~1.5%。主要品种有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈钙。此类药需在餐前即刻服用,可单独使用或与其他非磺脲类降糖药联合应用。其常见副作用是低血糖和体重增加,但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。可以在肾功能不全的患者中使用。在那格列奈和缬沙坦治疗IGT人群的预后研究(NAVIGATOR)[13]中,结果显示那格列奈没有预防糖尿病的作用,不减少也不增加心血管事件,长期应用那格列奈的心血管安全性良好。遗憾的是格列奈类药物没有在T2DM患者进行过大型临床RCT研究,没有观察过格列奈类药物长期治疗能否预防糖尿病的微血管或大血管病变。

四、TZDs

TZDs亦称胰岛素增敏剂,主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。可增强胰岛素在外周组织的敏感性,减轻胰岛素抵抗,其疗效持久。药物进入靶细胞后与核受体结合,激活过氧化物酶增殖体激活物(PPAR)-γ核转录因子,可调控多种影响糖、脂代谢的基因转录,使胰岛素作用放大。因为有胰岛素增敏的独特降糖机制,TZDs刚上市后大受青睐,在欧美国家使用尤其广泛。

TZDs的主要品种有盐酸吡格列酮和马来酸罗格列酮。临床试验显示,TZDs可使HbA1c下降1.0%~1.5%。TZDs单独使用时不导致低血糖。体重增加和水肿是TZDs的常见副作用,这些副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显。TZDs的使用与骨折和心力衰竭风险增加相关。1997年TZDs上市后做了许多大型临床RCT研究,DREAM研究[14]和ACT-NOW研究[15]都证明罗格列酮或吡格列酮能显著降低IGT人群发生糖尿病的风险。ADOPT研究[6]显示降低 HbA1c的长期疗效方面,罗格列酮优于二甲双胍和格列本脲。PROactive研究[16]和 Record研究[17]显示吡格列酮和罗格列酮不增加心血管事件,在PROactive研究亚组分析显示吡格列酮可使心脏复合终点风险显著降低。PERISCOPE研究[18]和CHICAGO研究[19]中观察到吡格列酮能稳定冠状动脉和颈动脉的斑块。尽管TZDs类药物的优点非常突出,但由于此类药物的不良反应具有潜在性的作用,临床上对该类药物的使用有较多的顾虑,近年来使用量逐步减少。

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五、α糖苷酶抑制剂

20世纪80年代上市α糖苷酶抑制剂,此类药物通过延缓碳水化合物在小肠的吸收,从而降低餐后血糖,对以碳水化合物为主要食物成分的患者疗效较好。已经成为我国三大口服降糖药之一。主要制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α糖苷酶抑制剂降低HbA1c约为0.5%[20]并能使体重下降。在中国人T2DM人群开展的以活,性药作为对照的临床研究,结果显示每天服用300 mg阿卡波糖的降糖疗效与每天服用一次1500 mg二甲双胍缓释的疗效相当[21]。由于α糖苷酶抑制剂的作用独特,可与双胍类、磺脲类、TZDs或胰岛素等合用。伏格列波糖和阿卡波糖口服后吸收入血的量极少,对全身没有明显不良影响。α糖苷酶抑制剂的主要不良反应为胃肠道反应如胃肠胀气、肠鸣音增加、排气增多,偶有腹泻等。从小剂量开始,逐渐加量是减少不良反应的有效方法,大部分患者能够耐受而继续使用。单独服用本类药物通常不会发生低血糖,并可减少餐前反应性低血糖的风险;在老年患者中使用无需调整服药的剂量和次数,亦不增加低血糖发生,且耐受性良好。有关α糖苷酶抑制剂的降糖机制的研究目前认为还可能与改善肠道激素、肠道菌群有关联。

α糖苷酶抑制剂主要降低餐后血糖,单独服用不会发生低血糖。所以很早就使用α糖苷酶抑制剂对IGT人群进行了干预研究,在西方人群进行的STOP-NIDDM研究[22]和在日本人群进行的Victory研究[23],结果显示阿卡波糖和伏格列波糖都能显著降低IGT人群发生糖尿病的风险,不良反应少。而且在STOP-NIDDM研究的亚组分析中显示阿卡波糖能改善心血管病变的危险因素和降低心血管事件。目前正在进行的ACE研究,其目的就是观察阿卡波糖能否减少发生过心血管病变的中国IGT人群的心血管病变再次发生。我们期待这一研究结果。

六、 DPP-4抑制剂

2006年国外第一个上市的DPP-4抑制剂是西格列汀,同步上市了与二甲双胍的复方制剂。至今我国上市了5种DPP-4抑制剂,他们是西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活,使内源性GLP-1的水平升高2~3倍。GLP-1增强胰岛素分泌具有葡萄糖浓度依赖的方式,还能抑制胰高血糖素的分泌,减少肝糖的输出。在国内进行的新药临床注册试验显示,DPP-4抑制剂降低HbA1c的范围为0.4%~0.9%[24]不同的DPP-4抑制剂降糖疗效相近。需要特别注意的是,DPP-4抑制剂降低HbA1c程度与基线HbA1c水平有一定的关系,即基线HbA1c水平高的降得多。DPP-4抑制剂对体重的作用为中性或增加。沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变、胰腺炎及胰腺癌发生的风险。在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时,应注意按照药物说明书来减少药物剂量。在有肝或肾功能不全的患者中使用时利格列汀不需要调整剂量。

由于降糖药的使用是长期的,同时注意到有些降糖药可能有心血管的安全性问题。因此美国FDA于2009年要求申报方提交降糖药新药的重要心血管事件发生率以评估预计风险比,利用Ⅱ/Ⅲ期试验数据进行Meta分析,如果重要心血管事件发生率的RR的95% CI上限>1.8,不能批准上市;在1.3~1.8之间的需要进行上市后试验,证明<1.3;如果<1.3,可能没有必要进行上市后心血管试验。出台这一政策后,DPP-4抑制剂是首选接受这一要求做试验的,西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀都做了大规模的临床试验,目前已经完成 2项。 SAVOR-TIMI 53研究[25]入选了16500例心血管疾病高风险,即确定的心血管疾病或有多重危险因素的T2DM患者,试验组加用沙格列汀,结果显示与对照组比较,二组的心血管终点发生率无差异,达到了非劣效的假设,唯一的次要终点心衰住院的发生率高于对照组。 EXAMINE研究[26]入选了5400例随机分组前15~90 d诊断急性冠状动脉综合征的T2DM患者,试验组加用阿格列汀,结果显示与对照组比较,二组的心血管终点发生率无差异,达到了非劣效的假设。西格列汀(TECOS)和利格列汀(CAROLINA、CARMELINA)的研究正在进行中,我们期待更多的研究结果。GLP-1受体激动剂的心血管安全性试验也正在进行中。

七、结语

时至今日,T2DM的病因、发病机制、病理生理学改变、病程演变、预防和治疗有了很大进展,但仍然存在许多疑问。高血糖的药物治疗发展很快,我们已经有了多种药物,从不同的作用机制去控制高血糖,如果能够合理应用药物,可以有效改善高血糖,大多数糖尿病患者的血糖能够达标。目前国际上新型口服降糖药研究方兴未艾,一些新药正在陆续上市,如国外已经上市应用的SGLT-2抑制剂,显示有良好的降糖作用,效果持久,还能降低体重,降低血压,我国也已经完成临床试验,等待批准上市。但就依靠现有治疗手段,能否逆转或治愈糖尿病尚待研究。
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